Questa volta abbiamo cercato una curiosit àscientifica :
La domanda è davvero intorno usando qualcosa di diverso da una malattia per aiutare qualcuno a generare anticorpi. Vale a dire, se potessimo capire la sequenza genetica (chiamarla Sequenza Y) usata dalle cellule B (o sono immagazzinate nel midollo?) Per produrre anticorpi per la malattia X, invece di capire come attenuare la malattia da X a usare come vaccino, potremmo invece avere un virus universale come vettore che non fa altro che inserire la sequenza Y nelle cellule B di un ospite? Sarebbe un modo più efficace per indurre una popolazione a produrre anticorpi per la malattia X?
Ed ecco le risposte degli esperti:
Quindi questo è stato effettivamente fatto, in un certo senso. La parte CRISPR la sta complicando inutilmente.
> In questa recensione, discuteremo dei recenti progressi nell'uso dei vettori per produrre anticorpi in vivo come forma alternativa di profilassi o terapia per l'HIV. Invece del trasferimento passivo delle proteine dell'anticorpo monoclonale, un transgene che codifica un anticorpo viene rilasciato alle cellule dal vettore, risultando in espressione e secrezione da parte della cellula ospite. Questa recensione enfatizzerà le strategie basate su virus adeno-associati e sintetizzerà le prove a sostegno di questa strategia come alternativa ai vaccini tradizionali. … L'espressione di anticorpi mediata da vettori può sia prevenire la trasmissione sia inibire la replicazione di infezioni da HIV accertate. In quanto tale, offre un'alternativa alla progettazione di vaccini a base di immunogeni e un nuovo intervento terapeutico consentendo una manipolazione precisa dell'immunità umorale. Il successo può consentire non solo lo sviluppo di una prevenzione efficace contro l'HIV, ma può anche fornire un'alternativa alla vita di farmaci antiretrovirali assunti da coloro che sono già infetti.
– Consegna del gene anticorpale vettoriale per la prevenzione o il trattamento dell'infezione da HIV
È stato sottoposto a studi clinici, sebbene i risultati non siano stati spettacolari:
> Questo primo studio sull'uomo, in fase di sperimentazione, in doppio cieco, di fase 1, randomizzato, controllato con placebo, con aumento della dose è stato condotto in un centro di ricerca clinica nel Regno Unito. … I volontari sono stati seguiti per settimane 48. L'obiettivo primario era valutare la sicurezza e la tollerabilità. Un obiettivo secondario era valutare l'espressione di PG9 nel siero e la relativa attività di neutralizzazione dell'HIV.
Tutti i pezzi di questo sono abbastanza prontamente disponibili. Le sequenze di anticorpi sono abbastanza facili da ottenere ora, con l'avvento del sequenziamento di cellule B specifico dell'antigene a singola cellula. La clonazione e l'espressione di proteine come gli anticorpi è una tecnologia standard. E la consegna di proteine a un corpo fa parte della terapia genica. Quindi vari gruppi hanno messo insieme questi pezzi per fornire anticorpi specifici alle persone.
Ma non è un sostituto praticabile per i vaccini in generale. Viene esaminato nell'HIV perché è diventato molto difficile ottenere vaccini per generare il giusto tipo di anticorpi contro l'HIV, e l'HIV è quasi unico in quel modo. La maggior parte dei vaccini non ha questo problema. (In particolare, SARS-CoV-2 non sembra avere questo problema. I risultati preliminari indicano che i vaccini funzionano bene.)
Ancora più importante, questo è un trattamento boutique. Questo è il genere di cose che dai a poche centinaia o migliaia di persone. Non è quello di cui abbiamo bisogno per i vaccini. Se e quando avremo un vaccino SARS-CoV-2, verrà somministrato a centinaia di milioni o miliardi di persone, non a migliaia o decine di migliaia. Non puoi permetterti di modificare attentamente le concentrazioni o di seguire i livelli ematici su un miliardo di persone. Devi dare loro una possibilità e averlo finito. Ecco a cosa servono i vaccini, e questo tipo di trattamento specializzato è eccessivo per quasi tutti i patogeni e cerca di risolvere problemi che non esistono per la maggior parte di essi.
Sfortunatamente, non è è così semplice. Tecnicamente, ogni cellula del nostro corpo contiene le informazioni genetiche che codificano per gli anticorpi, ma questa è una discussione diversa. Le nostre cellule B usano una serie di geni (comunemente noti come V, D e J) che codificano per la catena leggera specifica di un anticorpo che si lega a un antigene. Ogni gene ha una moltitudine di alleli che consentono un'ampia gamma di variabilità (la cellula sceglie uno ciascuno di V, D e J). Anche se sapessimo quali alleli specifici la cellula B avrebbe usato per costruire quell'anticorpo, non sarebbe abbastanza. Dopo che una cellula B è stata esposta ad un antigene, questi geni subiscono un alto tasso di mutazione (ipermutazione somatica) per generare più ordini di specificità. La quantità di potenziale variabilità negli anticorpi è quasi inconcepibile, ma è così che siamo in grado di generare anticorpi molto specifici per proteggerci da una vasta gamma di antigeni.
È teoricamente possibile costruire noi stessi l'anticorpo? Sicuro. È più semplice / più economico dell'attenuazione di un virus? Assolutamente no.
Come nota a margine, esponendo qualcuno a un antigene e facendolo costruire la propria risposta immunitaria si traduce in un effetto molto più duraturo rispetto alla somministrazione passiva di anticorpi, che viene effettuata per alcune condizioni mediche o passato da madre a figlio attraverso il latte materno.
No, il modo in cui i nostri codici DNA per gli anticorpi è un sistema molto complesso che CRISPR danneggerebbe solo.
Le cellule B non devono essere programmate con anticorpi specifici che hanno già la capacità di produrle.
Tutti gli anticorpi sono codificati da un singolo gene, se ogni anticorpo avesse il proprio gene non avremmo abbastanza geni nel nostro genoma da codificare per tutti gli anticorpi che possiamo produrre.
Per dirla semplicemente la regione di legame (regione di riconoscimento dell'antigene dell'anticorpo) viene creata assemblando tre diverse opzioni insieme per creare la regione di legame. I codici genici per molte varianti diverse per queste tre opzioni, ogni regione di legame viene creata prendendo una variante per ciascuna di queste opzioni e combinando per creare una regione di legame unica, c'è anche una certa variabilità aggiunta dal modo in cui queste tre opzioni sono combinate. Questo approccio modulare alla regione di legame consente di creare regioni di legame per ogni possibile antigene da un singolo gene. Significa anche che possiamo produrre anticorpi contro ogni possibile antigene, non solo antigeni che esistono ma anche antigeni che potrebbero esistere, l'esposizione a un antigene che corrisponde alla regione di legame di una particolare cellula B promuove la proliferazione della cellula B per produrre in serie l'anticorpo desiderato.
Ecco perché non è necessaria la progettazione di una specifica regione di legame in quanto il corpo può già produrre gli anticorpi contro qualsiasi cosa. Una mutazione diretta limitata di questa regione di legame si verifica in alcune delle cellule B figlie per cercare di trovare una misura migliore. Le cellule B che producono i migliori anticorpi corrispondenti vengono reclutate per diventare cellule di memoria che garantiscono un'immunità duratura.
La generazione di anticorpi è un processo del tutto casuale. Non è che tu venga infettato da un virus e le tue cellule B scansionino la superficie del virus e quindi progettino un anticorpo appositamente studiato per esso. Quando il virus entra nel tuo corpo, hai già più anticorpi che possono legarsi a più parti di quel virus: gli anticorpi che si legano davvero bene passano attraverso un processo di selezione clonale, in cui il corpo seleziona gli anticorpi che funzionano meglio.
Quello che stai descrivendo richiederebbe un tipo di ingegneria che in realtà non abbiamo perché parti della scienza non sono ancora chiare. I linfociti ricombinano casualmente parti molto specifiche del loro DNA attraverso un processo chiamato ricombinazione VDJ, che produce proteine casuali che poi si ripiegano in un certo modo. Solo perché potremmo sapere che una SEQUENZA di aminoacidi non significa che non possiamo garantire che si leghino insieme per creare proteine nell'anticorpo che si ripiegerebbero in una struttura terziaria che si legherebbe quindi a un virus specifico con elevata specificità.
Aggiunto a questo, dovresti farlo più volte, perché la risposta immunitaria del tuo corpo è policlonale.
In teoria sì. Ma invece di usare CRISPR per modificare il DNA della cellula B, sarebbe molto più semplice introdurre semplicemente la codifica del DNA per l'anticorpo. E, naturalmente, dovresti conoscere in anticipo l'anticorpo necessario per neutralizzare la malattia.
Questo sarebbe davvero utile solo se il sistema immunitario della maggior parte delle persone non produceva anticorpi neutralizzanti quando veniva messo alla prova con un vaccino. Altrimenti un vaccino sarebbe molto più semplice e probabilmente anche più efficace.
Entrando in un territorio più tecnologicamente avanzato, potrebbe essere possibile utilizzare CRISPR per dare all'uomo un secondo sistema immunitario mirato ai virus. Nei batteri, CRISPR riduce il DNA / RNA (a seconda di quale proteina Cas è coinvolta) dei virus invasori e potrebbe essere programmato per fare la stessa cosa nelle cellule umane. Ma ciò richiederebbe che tutte o quasi tutte le cellule del corpo esprimessero il sistema, il che richiederebbe probabilmente ingegneria genetica germinale.